Niskocząsteczkowe inhibitory gingipain - Białas, Arkadiusz (Low molecular weight inhibitors of gingipains, 2008)
Dysertacja jest poświęcona syntezie nowych kowalencyjnych inhibitorów gingipain. Gingipainy są proteazami cysteinowymi izolowanymi z bakterii P. gingivalis uznanymi za najistotniejsze czynniki etiologiczne w powstawaniu paradontozy. W oparciu o strukturę krystaliczną kompleksu gingipainy R2 z inhibitorem D-Phe-Phe-Arg-CH2Cl zaprojektowano nowe ligandy zawierające w strukturze resztę P2 komplementarną do wnęki wiążącej S2 enzymu używając metod symulacyjnych. Wykorzystując oprogramowanie do projektowania w oparciu o homologię docelowych enzymów zaproponowano model 3D gingipainy K (Kgp), której struktura krystaliczna do tej pory nie jest znana. Model ten użyto do projektowania ligandów Kgp. Analiza zależności struktura-aktywność dla najaktywniejszych sposród zsyntezowanych chlorometyloketonów umożliwiła zaplanowanie budowy mniej reaktywnych (bardziej selektywnych) inhibitorów z grupy akceptorów Michael'a i oksiranów, dla których opracowano dogodne metody syntezy.
Keywords: gingipainy; paradontoza; reakcja HWE; chlorometyloketony; akceptory Michael'a; olefinacja Wittiga; inhibitory kowalencyjne; proteazy cysteinowe; acyloksymetyloketony; epoksydy